Szupportív terápia – Avemar Kutatási Program

Ezzel Európában először nekünk, magyaroknak sikerült ledöntenünk azt a megközelíthetetlennek hitt falat, amely az onkoterápiában az élelmiszerek és a gyógyszerek között húzódott

„Ezzel Európában először nekünk, magyaroknak sikerült ledöntenünk azt a megközelíthetetlennek hitt falat, amely az onkoterápiában az élelmiszerek és a gyógyszerek között húzódott.“
Dr. Farkas Elek, klinikai onkológus

1. Az Avemar hazánkban az OÉTI engedélyével immár 7. éve van kereskedelmi forgalomban, 3 évvel ezelőtt pedig az Országos Tisztifőgyógyszerész jóváhagyásával törzskönyvezték onkológiai indikációban.

Alkalmazási területét – elsősorban, de nem kizárólag – a rosszindulatú daganatok szupportív kezelése képezi. Természetes eredetű anyagokból álló orvosi tápszerről lévén szó, nem a gyógyszerekre érvényes szabályok szerint kell megítélni az alkalmazás kérdését, annak ellenére, hogy bizonyított hatásai számos tekintetben összevethetők széles körben alkalmazott daganatellenes gyógyszerek, elsősorban citosztatikumok hasonló hatásaival. Fontos jellemzője a toxikus hatások közel teljes hiánya, és az életminőségre gyakorolt pozitív hatása.

Több, nagy gyakorlati jelentőségű rosszindulatú megbetegedésben klinikai vizsgálatokkal igazolták szupportív terápia minőségében kifejtett daganatgátló hatását. Kellően dokumentált kísérletes vizsgálatok és előzetes klinikai adatok alapján rheumatoid arthritisben és lupus erythematosusban egyaránt hatékonynak találták, ez immunmoduláns hatásával, ezen belül a kóros autoantitestek szintjét csökkentő képességével, és klinikailag is jelentős COX-gátló hatásával hozható összefüggésbe.

2. 9 tény, melyek mindegyike csak kevesek számára ismert

1. Az Avemar az egyetlen olyan orvosi tápszer, amelyet onkológiai indikációban törzskönyveztek.
2. Az Avemar jelenleg több mint 20 országban van forgalomban, ill. az engedélyezés/ bevezetés stádiumában. Ausztria két tartományában társadalombiztosítási támogatást élvez.
3. Az Avemar közel 4 évtized után az első eredeti magyar fejlesztésű, egyben forgalomban lévő onkológiai indikációjú készítmény. A sorozat a 60-as 70-es évek fordulóján, a dibromhexitek (dibrómdulcitol(DBD=Elobromol®) és dibrommannitol (DBM=Myelobromol®)) és a mesyl-erytritol (Lycurim®) kifejlesztése és forgalomba hozatala után szakadt meg.
4. Az előállítók kizárólag az aktív onkoterápia kiegészítéseként javasolják az Avemar alkalmazását, semmiképpen nem helyette. Nem alternatív szer.
5. Az Avemar és számos citosztatikum között additív, ill. szinergista hatásokat igazoltak, az eddigi vizsgálatokkal antagonista hatásokat nem észleltek.
6. Az Avemarról 2003-ban klinikai témájú cikk jelent meg a British Journal of Cancer c. magasan jegyzett folyóiratban. A lap történetében először fordult elő, hogy magyar készítményről magyar klinikusok számoltak be.
7. In vitro és in vivo rendszerekben végzett vizsgálatokkal mintegy 10 igen jól definiált daganatellenes hatást írtak le, a vizsgálatok egy részét hazai kutatók, más részüket külföldi szakemberek végezték el rangos intézetekben, egyebek közt a kalifornai és a barcelonai egyetemeken. Bármilyen eredetű daganatellenes szerről legyen szó, a sok támadásponton igazolható daganatgátló hatás ennyire széles spektruma kivételes észlelésnek számít.
8. Az Avemar biztonságosságát állatkísérletek és célzott klinikai vizsgálatok egész során túlmenően az elmúlt hét év humán alkalmazásának tapasztalatai is alátámasztották. Toxikus hatások, enyhe gastrointestinális mellékhatásokon kívül, nem jelentkeztek, súlyos nemkívánatos eseményről egy jelentés sem érkezett. A biztonságosság mellett kiemelendő még a daganatgátló hatások magas szelektivitása.
9. Az Avemar előállítása gyógyszergyárban, GMP és az ISO 9001 követelményeknek megfelelő gyártási és minőségbiztosítási feltételek mellett történik.

A fenti állításokhoz tartozó tényanyag bemutatásával arra is törekszünk, hogy eloszlassuk azt a – sokak által komolyan gondolt – tévhitet, mely az Avemart „nem árt, nem is használ” jellegű készítményként intézi el.

3. Mi az Avemar?
Az Avemar származási helye a búzacsíra. A búzacsírát a liszt készítése során eltávolítják, mivel károsan befolyásolná a tészta állagát és funkcionális tulajdonságait, ezáltal a kenyér minőségét is. Ezért a búzacsíra nagyobb részét őrlési takarmányként használják fel, kisebb részét pedig szeparálják az őrlés művelete során. A szeparált búzacsíra az egészséges étrend egyik hagyományosan elfogadott összetevője, melyet eredeti formájában is fogyasztanak, emellett E-vitaminban dús kivonatok alapanyagaként is rendszeresen használják. A molekulakeverék kiemelten fontos komponensei a kinonok, pontosabban a metoxi-helyettesített benzokinonok. Kinonok találhatók számos növényben (fotoszintézishez szükséges ubikinonok, plasztokinonok), az emberi szervezet kinonjai a sejtlégzésben és a véralvadásban vesznek részt. Szent-Györgyi Albert élete utolsó kutatási periódusában a kinonok biokémiájával foglalkozott, és elsőként vetette fel a kinonok rákellenes hatásának lehetőségét. Figyelme az „ú.n. peroxidase tipusú növényekre”, köztük a búzacsírára irányult, e csoportra jellemző, hogy a parafenilén-diamint kék színű iminné oxidálják. Ez a reakció számos állati, sőt emberi szövetben is kiváltható, rákos szövetekben azonban nem. Ez pedig a malignus transzformáció és a metoxi-szubsztituált benzokinokok hiánya közötti kapcsolatra utal. Az 1970-es években Szent-Györgyi Ehrlich ascites tumorban igazolta, hogy a szintetikus metoxikinonok önmagukban is képesek daganatellenes hatás kifejtésére.

Szent-Györgyi halála után kutatásait Prof. Hidvégi Máté és munkatársai (Dr. Tömösköziné Dr. Farkas Rita, Dr. Rásó Erzsébet, Prof. Lapis Károly, Prof. Szende Béla) folytatták. Céljuk természetes alapú, rákellenes kinon-koncentrátum előállítása volt. Munkájukat siker koronázta, előállítottak egy olyan, biokémiailag átalakított búzacsíra-kivonatot, amely optimális mennyiségben tartalmazott benzokinonokat A technológiát sikerült üzemi méretekre kiterjeszteni. Az Avemar előállítása gyógyszergyárban, GMP és az ISO 9001 követelményeknek megfelelő gyártási és minőségbiztosítási feltételek mellett történik. A standardizált gyártási technológia magában foglalja a búzacsíra extrakcióját, az így nyert extraktum fermentációját, majd a fermentációs folyadék szeparálását, mikrokapszulázását, szárítását és granulálását. A technológia során kémiai változások sorozatai játszódnak le, ezért a készítmény tulajdonképpen szemi-szintetikus anyagnak tekintendő, a kiindulási búzacsírával kémiai rokonságot nem mutat. A kivonatot metoxi-helyettesített benzokinonokra, 2-metoxi-benzokinonra és 2,6-dimetoxi-benzokinonra egységesítették.

A készítményt speciális orvosi célzattal alkalmazandó tápszerként hagyta jóvá az Országos Élelmezésbiztonsági és Táplálkozástudományi Intézet. 2002. óta van törzskönyvezve onkológiai indikációban, melynek pontos szövege: „Az Avemar szedése ajánlott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedők klinikai onkológiai kezelésének (műtét, radioterápia, kemoterápia, immunterápia, stb) kiegészítésére”. Igen széles körű jogosítvány ez, mivel elvben (és jórészt gyakorlatban is) minden emberi daganatféleség, és azoknak minden klinikai stádiuma beletartozik. Az azóta eltelt közel 7 év során az Avemart rendszeresen fogyasztják rákban szenvedő betegek. Feltalálását követően hamarosan megkezdődtek azok a sorozatban végzett in vitro, in vivo és klinikai vizsgálatok, melyek arra kerestek választ, vajon az Avemar segíti-e a betegeket a rákos daganat legyőzésében, és a standard rákellenes kezelés (standard anticancer therapy (SAT)), más módon lege artis kezelés) hatásának fokozásában, egyes mellékhatásainak kivédésében. A következő években nagyszámú, számos helyszínen szimultán végzett vizsgálat eredményeképpen elegendő eredmény állt rendelkezésre ahhoz, hogy meglehetősen pontosan kijelölhessük az Avemar szupportív terápiában betöltött szerepét. Az alábbiakban a hatásmechanizmus eddig ismert összetevőit, továbbá a preklinikai és klinikai vizsgálatokat foglaljuk össze. A cím talán nem indokolja, hogy ilyen hosszasan időzzünk a témánál, és ennyi adatot soroljunk fel, de mégis megtesszük, mivel ezek egy részének elhallgatása vagy elnagyolt közlése a „nem árt, nem használ” minősítés malmára hajtaná a vizet (megjegyezzük, a lista ennél is hosszabb, de az ésszerű terjedelem többet nem bírt volna el). A természetes eredetű rákellenes készítmények között nem ismerünk még egyet, amely ilyen számban és szakmai igénnyel lefolytatott kísérletes vizsgálattal képes megfelelni a bizonyítékokon alapuló orvostudomány elvárásainak. A címben feltett kérdésbe beletartozik, hogy az Avemar granulátum, mely vízben oldva szájon át fogyasztható (részletesebben ld. a felhasználói tájékoztatóban).

4. Hatásmechanizmusának tisztázására számos vizsgálat történt. Nagyfokú tumorellenes szelektivitása daganatsejtekre jellemző, ill. azokban a normál sejtekhez képest lényegesen fontosabb szerepet betöltő folyamatok befolyásolásának köszönhető.

1. Celluláris immunválasz fokozása
a) Blastos transformáció fokozása egerekben. A celluláris immunválasz kimutatására alkalmas klasszikus in vitro módszer a lymphocyták blastos transzformációja, mely egyebek között egy Concanavalin-A nevű vegyülettel váltható ki. Az így kialakult transzformáció mértéke immunstimuláló anyagok hozzáadásával fokozható. Ez az Avemar esetében igaznak bizonyult, ami egyúttal a készítmény celluláris immunválaszt fokozó hatását bizonyítja.
b) A celluláris immunválasz fokozását bőrallograft módszerével is igazolták. Ebben a vizsgálatban thymectomizált egerekbe (C57B1) egy ko-izogén (tehát genetikailag igen közel álló) törzsből (B10LP) végeztek bőrátültetést. Szokásos esetben 16-25 napon át tartó tolerancia után következik be a kilökődés. Thymectomizált kontrol (kezeletlen) egereknél a kilöködés ennél később, átlagban 41 (nőstény) ill. 52 (hím) nap elteltével következett be. Avemarral kezelt thymectomizált hím egereknél jelentősen megrövidült a kilökődésig eltelt idő: hímeknél átlagban 29, nőstényeknél 33 napra. Nem kezelt, nem thymectomizált egerekben átlagban 21-29 nap elteltével következett be a kilökődés. Ezek az eredmények azt igazolják, hogy a thymectomia miatt immunkompromittált állapotba került egerek immunkompetenciáját majdhogynem sikerült a nem-thzymectomizált (kezeletlen) egerekre jellemző szintre visszaállítani: Az Avemar-kezelés tehát jelentős mértékben elősegíti a károsodott immunrendszer helyreállításának folyamatát. Az Avemar immunmoduláns és immunrendszert helyreállító hatása (immunrestitúció, angolosan immunrestoration) a klinikum számos olyan helyzetében bizonyult terápiás értékűnek, ahol a károsodott immunválasz jól mérhető klinikai következményekkel járt együtt. Részben az immunrestitúció, részben a csontvelő-protektív hatás igazolását jelentik azok az egérkísérletek, melyekben az Avemar meggyorsította a vérképzés helyreállítását szubletális besugárzás vagy cyclophosphamid kezelés következtében kialakult csontvelőelégtelenségben. A trombocytaszám növekedése már a 7. post-irradiációs napon megindult, és a 21. napon érte el a kiindulási értéket. Cyclophoshamid terápiát követően mind a thrombopoesis, mind az erythropoesis visszaállt a normális szintre Avemar kezelést követően. Fenti eredmények összhangban állnak azzal a több mint 6 éves klinikai tapasztalattal, mely szerint az Avemar nem fejt ki káros hatást a vérképző rendszerre, más szólal nem hematotoxikus. A csontvelő regenerációja klinikai szinten is beigazolódott: rosszindulatú daganatos gyermekekben az intenzív kemoterápia mellékhatásaként kialakuló febrilis neutropéniás epizódok száma Avemar hatására szignifikánsan csökkent (a kérdésre még visszatérünk).

2. Az Avemar immunrendszerrel kapcsolatos egyéb hatásai
a) MHC-I (main histocompatibility complex-I) antigének expressziójának gátlása a daganatsejtek felszínén. Ennek hatására az NK (natural killer) sejtek jobban kötődnek a tumorsejtekhez. Az MHC-I jelzésű fehérje, melyet az immunrendszer sajátként észlel, a daganatos folyamat egyik lépéseként befedi a daganatsejteket. Ezáltal a rosszindulatú daganatsejtek álcázódnak, „kijátsszák“ a szervezet immunválaszát, a daganatszövetet pedig elkerülik az immunkompetens sejtek. Ezt a folyamatot fordítja meg az Avemar azáltal, hogy olyan mértékig visszaszorítja ennek a fehérjének a szintézisét, hogy a daganatsejt felismerhetővé válik az immunkompetens sejtek, köztük elsősorban a természetes ölősejtek (NK, natural killer cells) számára.
b) A tumor nekrózis faktor (TNFα) a daganatellenes citokinek egyik legfontosabbika, melynek termelődését az Avemar serkenti. A direkt daganatellenes hatáson kívül ez egyben az áttét-képződés gátlását is jelent, mivel a TNFα képes gátolni a daganat saját érrendszerének kifejlődését (ezt nevezzük a daganatos angiogenezis gátlásának).
c) Az intercelluláris adhéziós molekulára (ICAM-I)-ra kifejtett hatás. Az Avemar még egy fontos anyagnak, az intercelluláris adhéziós molekulának a szintézisét is fokozza. Ez az anyag nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a granulocyták és lymphocyták megtapadjanak a daganatsejtet körülvevő erek falában és behatoljanak a tumorba. A daganat ezt a molekulát saját magától nem termeli, az ICAM-I termelődés gátlása a daganatsejtek egyik fontos menekülési útját jelenti.

3. Apoptosist (programmozott sejthalál) indukáló hatás
A rákos folyamat lényegi része a sejtek keletkezése és pusztulása közötti egyensúly zavara. Ennek egyik oldalára, a fokozott proliferációra sokkal jobban odafigyelünk, mint a másikra, mely a csökkent apoptosis-készséget, a természetes sejtpusztulás lelassulását jelenti. A rák kezelésére alkalmas korábbról ismert vegyületek között több olyan is található, melyekről utólag tisztázták, hogy apoptosist fokozó hatásuk van. Az újabb vegyületek esetében pedig igen előnyös, ha az valamely apoptosist elősegítő mechanizmus befolyásolására képes. A klasszikus értelemben vett citosztatikus (más szóhasználattal citotoxikus) hatás ugyanis az ép szövetek jelentős károsodása árán valósul meg, ugyanakkor a daganatsejtek apoptosisának gyorsítása elvileg toxikus mellékhatások nélkül is végbemehet. Az Avemar ebben a tekintetben igencsak jó pozíciót foglal el, mivel az apoptosis folyamatát siettető mechanizmusok közül több is van, melyekbe be tud avatkozni. Ezek közül kiemelt szerepe van a caspase-3 által mediált PARP (poly-(ADP)-ribóz polymerase) hasadás fokozásának. A PARP a DNS szerkezetének épségét felügyelő mechanizmus, az ú.n. DNS-repair (tehát a kettős spirál kijavításának) egyik kulcsenzime, a DNS-lánc őrzőangyalaként is említik. A caspase pedig több fontos fehérje, köztük a PARP hasítására képes. Az Avemar fokozza ezt a fajta hasítást, ezáltal meggátolja, hogy a daganatsejtekben egyébként jelentősen felfokozott aktivítású PARP kijavítsa a daganat DNS-ének a nagyfokú proliferáció mellett törvényszerűen bekövetkező szerkezeti meghibásodásait. A szerkezetében felbomlott DNS-től egyenes út vezet a sejt pusztulásához, azaz az apoptosisba kerülő sejtek arányának növekedéséhez. Az Avemar apoptosis serkentésére kifejtett hatása egyéb módszerekkel, így sejtkinetikai úton is bizonyítást nyert: a sejtciklust a G0/G1 fázisban leállítja. Az Avemar apoptosist fokozó hatásának vetülete, egyben indirekt jele a sub-G1 fázisú sejtek arányának az S fázisúak rovására történő felszaporodása, melyet Jurkat T- leukaemiás sejtekben igazoltak. Ennek direkt mikroszkópos úton történő megerősítésére is sor került, mégpedig a tumorsejtek FACS (flow cytometriás, újabb magyar nevén áramlási citometriás) vizsgálatának segítségével. Meg kell még említeni az ú.n. foszfatidil-szerin-externalizációt, tehát a nevezett molekulának a sejthártya belső felszínéről a külsőre történő áthelyeződését. Ez a lépés szükséges ahhoz, hogy a makrofágok felismerjék és eltakarítsák az apoptotikus sejteket, így azok toxikus termékei nem terhelik a szervezetet. Az Avemar ezt az externalizációt jelentősen fokozza.

4. Glukóz/nukleinsav- anyagcsere hatások
A daganatsejt az ép sejtekhez viszonyítva időegység alatt 20-30-szoros mennyiségű glukóz felvételére képes, és – ellentétben a normális sejtekkel, melyek a glukózt döntően saját anyagcsere-folyamataikhoz hasznosítják – elsősorban nem oxidatív folyamatok útján a messenger és riboszomális RNS szintézisére használják fel (a nem oxidatív folyamatok túlsúlya azzal is összefügg, hogy a legtöbb daganatsejt hypoxiás környezetben is kiválóan szaporodik). Az Avemar dózisfüggő módon csökkenti a daganatsejtek glukóz-felvételét, és befolyást gyakorol a felvett glukóz sejten belüli eloszlására és metabolizmusára. Csökkenti a messenger- és riboszomális RNS szintézisét, tumorsejtre relatíve szelektív módon gátolja a transzketoláze, a nukleinsav cukor-foszfát vázához szükséges ribóz-szintézis kulcsenzimének aktivitását. Ennek az enzimnek az aktivitása a daganatos sejtekben megsokszorozódik. A szer mindezt a hatást nagyfokú szelektivitással éri el, egészséges sejtek anyagcseréjét a javasolt humán dózis 50-szeres (!) értékén belül nem befolyásolja.
A glukóz-anyagcsere fentebb vázolt útja nagyjából minden emberi daganatféleségben hasonló. Egy rákokra nézve már-már „univerzális” folyamat gátlása érthetőbbé teszi, miért annyira széles az Avemar terápiás spektruma.

A fentebb leírt anyagcsere-hatásokat főképpen három, humán eredetű sejtféleségben, a Jurkat-T lymphoid leukaemiás sejtekkel, egy gyorsan szaporodó, MIA nevet viselő pancreas adenocarcinoma-sejtvonallal és gyulladásos emlőrák sejtekkel végzett vizsgálatok során igazolták a barcelonai és a kaliforniai egyetem munkatársai.

5. COX-1 és COX-2 gátló hatás
Az Avemar COX-enzimekre kifejtett hatását illetően utalunk a szegedi egyetemen a humán rheumatoid arthritis kísérletes patkány-modelljében, az ún. adjuváns arthritisben végzett vizsgálatokra. Dexamethason és indomethacin kezeléssel hasonlítva össze az Avemar napi 2x1,0, ill. 2x2,5 g/kg-os adagját, mind a primer, mind a szekunder gyulladásos reakcióban az Avemar szignifikáns, az említett két konvecionális gyulladáscsökkentőével összemérhető gátló hatást fejtett ki, amit az izületek szövettani vizsgálata is megerősített. Kombináció esetén diclofenac-kal additív szinergista hatást észleltek. Eszerint az Avemar gyulladásgátló hatásának mechanizmusa hasonló a NSAID-okéhoz. Legújabban a Bécsi Orvostudományi Egyetem Központi Klinikáján Illmer és munkatársai kimutatták, hogy az Avemar HT-29 humán colon carcinoma sejttenyészetben mind a COX-1, mind a COX-2 aktivitását gátolta, és daganatsejtek vonatkozásában szelektív gátló hatást fejtett ki a a DNS szintézis egyik kulcsenzimére, a ribonukleotid-reduktázra is. A vizsgálók szerint ez a hatás részben magyarázhatja az Avemar többek által igazolt klinikai hatékonyságát colorectalis carcinomában. Külön említést érdemel, hogy COX-1 gátlással összefüggő mellékhatásokat mind ez ideig sem experimentális, sem klinikai szinten nem észleltek. A COX-2 gátlást ismerve feltételezhető, hogy az ezzel összefüggő daganatellenes hatások Avemar esetében a NSAID-okéhoz hasonlóan mennek végbe. Nem tévedés: populációs vizsgálatok szerint a nem szteroid gyulladásgátlók 4-5 éven át történő rendszeres szedésével a colorectális rák kialakulásának gyakorisága az átlag populációhoz képest felére csökkent. A colorectális rák kemoterápiás kezelését is egyre több helyen egészítik NSAID-ok alkalmazásával.

5. Az állatkísérletes vizsgálatok eredményei
Az Avemarral végzett preklinikai vizsgálatokat több célból folytatták le, egyaránt ide tartozik az akut és szubakut toxicitás, a humán tumorok állati modelljeiben észlelt terápiás hatás, és a kemoprevenció vizsgálata.

1. Akut és szubakut toxicitás
A vizsgálatokat GLP körülmények között végezték. Egyetlen vizsgálatban sem találtak toxikus hatást a vizsgált legmagasabb dózistartományban sem.

2. Áttétképzés gátlása egerekben
A vizsgálatokat G57Bl/6 egereken végezték, a következő daganatsejt-vonalakban: a) erősen metasztatizáló Lewis tüdő carcinoma (3LL-HH) lépbe oltva, B-16 egér-melanoma, izomba oltva, és HCR-25 human colon carcinoma xenograft, lépbe oltva. Ez utóbbi rendszerben az Avemar adagolását napi 3 g/kg-os adagban 24 órával a daganatsejtek implantációját követően kezdték meg. 50 napos Avemar kezelés mind a májáttétek nagyságában és számában, mind a lépbe oltott primer tumor méretében 50%-os, szignifikáns csökkenést okozott a kontrollokhoz képest. Hasonlóan eredményes volt a 3LL-HH-tumorban, és különösen B-16 melanomában, ahol is az áttétek száma 21 napos kezelés után 85 %-kal csökkent.

3. Avemar és citosztatikumok kombinációja
Egér C-38 colorectalis carcinomában hetente 3-szor 1 mg/kg 5-fluoro-uracil (5-FU) intraperitoneális + napi 3 g/kg Avemar p.o. alkalmazása mellett a májáttétek száma a csak 5-FU-lal kezeltekhez képest szignifikánsan csökkent, az áttétek kialakulása gyakorlatilag teljes mértékben megakadályozódott. B-16 melanomában DTIC + Avemar kombinált alkalmazása a tüdőáttétek teljes eradikációját eredményezte. Az Avemar tehát potencírozza a citosztatikumok áttétképződést gátló hatását.

Megjegyezzük, hogy mind a C-38 colorectális egértumort, mind a B-16 melanomát emberi tumorok kísérletes megfelelőiként tartják számon. Az a szerencsés helyzet állt elő, hogy a megfelelő emberi tumorféleségekben, tehát vastag- és végbélrákban, továbbá melanoblastomában klinikai vizsgálatokkal is sikerült igazolni, mondhatjuk, „reprodukálni” az állatkísérletek során igazolt daganatellenes hatást. Mindkét daganatféleség esetében a vizsgálat tárgyát képező citosztatikum az illető betegség kemoterápiájának kulcsvegyülete volt, így dacarbazin (DTIC) melanoblastomában, és 5-fluoro-uracil colorectális rákban. Komoly klinikai relevanciája van az alább ismertetendő vizsgálatnak is, mely az Avemar alkalmazásában új perspektívákat is tartogat.

4. Carcinogenezis gátlása
F344 patkányokon azoximetán nevű carcinogén adagolásával colon carcinoma indukálható. 4 hetes beltenyésztett patkányokból 4, egyenként 10-es létszámú csoportot alakítottak ki: 1. kezeletlen kontroll, 2. 15 mg/kg azoximetán s.c., hetente, összesen 3-szor, 3. azoximetán + Avemar, utóbbi naponta 3 g/kg, 2 héttel az első azoximetán inj. (adagolás: mint 2. csoport) beadása előtt kezdve, majd 32 héten át folytatva. 4. Kizárólag Avemar (adagolás: mint 3. csoport). A vizsgálat végén az állatokat leölték. A tumor megeredését a csoportonként tumorban megbetegedett állatok százalékos arányának (1. érték) és az egy állaton belül kialakult tumoros gócok számának (a csoport egészére kivetített átlagban kifejezve) (2. érték) egybevetésével vizsgálták,: Az eredmény ily módon: 1.cs.: 0%; 0. 2.cs.: 83,0%; 2,3, 3.cs.: 44.8%, 1,3, 4.cs.: 0%; 0. A 2. és 3. csoport között a százalékos arányban (p<0,001) és az állatonkénti gócok számában ( p<0,004) szignifikáns volt a különbség. A tumorok felületének összehasonlításakor is erősen szignifikáns (p<0,0001) különbség volt az Avemar + azoximetán- vs. csak azoximetán-kezeltek csoportja között, az előbbi javára. A fenti eredmények experimentális colon tumorban igazolták az Avemar jelentős mértékű rákmegelőző, antikarcinogén, kemopreventív hatását. Bár ez az eredmény manifeszt rákos betegekre vonatkoztatva automatikusan nem hasznosítható, figyelemre méltó, hogy éppen a humán colorectalis tumorok terén rendelkezünk a legtöbb bizonyítékkal az Avemar daganatgátló hatását illetően.